绍兴文理学院

乙肝慢加急性肝衰竭预后评分2.0版

COSSH-ACLF II score

研究背景

乙肝相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）是一种在慢乙肝基础上出现的肝功能急性恶化，伴随肝脏和肝外器官衰竭的高病死率临床综合征，内科综合治疗的短期病死率高达50-90%。研究发现，HBV恶化引起的固有免疫激活、适应性免疫抑制和代谢失衡是HBV-ACLF发生发展及重症化转归的关键机制。早期预警预测可优化诊疗方案，改善预后，提高患者生存率。目前常见的肝功能评估模型包括Child-Turcotte-Pugh评分（CTP评分）、终末期肝病评分（MELD评分）和MELD-Na等，但大量研究表明其判断ACLF预后的敏感性和特异性较差。

2013年和2018年，欧洲肝病研究学会慢性肝衰竭协作组（EASL-CLIF）和中国重型乙型病毒性肝炎研究小组（COSSH）分别基于其多中心、前瞻观察性队列研究（CANONIC研究和COSSH研究）的临床数据，分别建立了各自ACLF诊断标准（EASL-ACLF和COSSH-ACLF）的预后评分—CLIF-C ACLFs和COSSH-ACLFs。上述两者均评估了6大重要器官衰竭（肝、肾、脑、凝血、呼吸、循环）情况，同时提高了判断ACLF预后的敏感性和特异性。然而，二者均需要复杂的器官衰竭判断，不利于临床医生的快速评估和准确预后。

研究结果

近日，浙江大学医学院传染病诊治国家重点实验室李君教授（我校90届医士）课题组在肝病领域权威杂志Journal of Hepatology（IF=25.083）最新一期上发文“Development and validation of a new prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure”，建立了HBV-ACLF新预后评分—COSSH-ACLF IIs。

该课题基于COSSH多中心、开放性大队列研究，前瞻性纳入了2409例HBV慢性感染并发急性肝功能损伤的患者，其中954例患者符合COSSH-ACLF诊断标准，肝脏和凝血功能衰竭仍然是ACLF患者的主要器官衰竭类型，28/90天非移植病死率分别为26.3%/38.2%。临床数据分析发现年龄、肝性脑病（HE）、总胆红素（TB）、国际标准化比值（INR）、血尿素（Ur）和中性粒细胞计数（NC）为HBV-ACLF患者28天预后的独立危险因素，据此建立了HBV-ACLF新预后评分系统——COSSH-ACLF IIs。

结果评估

系统评估新评分的预测性能，发现与原有的COSSH-ACLF评分、CLIF-C ACLF评分、MELD和MELD-Na相比，COSSH-ACLF IIs具有最高的一致性C指数（28/90天：0.826/0.809），且预测准确率极大提升。

一致性C指数（C-index）和预测错误改善率评估 ▲

概率密度函数（PDF）分析生存和死亡患者在各评分系统下得分的重叠情况，COSSH-ACLF IIs呈现最小的重叠系数（28/90天：45.0%/47.7%）。

概率密度函数（PDF）评估 ▲

同时，校准度分析显示COSSH-ACLF IIs的预测病死概率更接近实际病死率。上述结果均表明COSSH-ACLF IIs具有预测ACLF结局的最佳区分度和拟合优度。

拟合优度评估 ▲

利用X-tile plot和患者28天病死率进一步分析发现，COSSH-ACLF IIs依据7.4和8.4分两个截断值可将ACLF患者显著划分为3个危险人群：低风险组（<7.4分）、中风险组（7.4-8.4分）和高风险组（≥8.4分），其28/90天病死率分别为8.2%/18.7%、49.7%/65.8%和76.3%/87.7%。与低风险组相比，中，高风险组在预测28/90天病死率的风险比（HR）为7.98/5.94 (p<0.001)和19.07/13.54 (p <0.001)。该危险分层直观反映患者预后，有利于指导临床选择最佳诊疗方案，最终降低病死率。

COSSH-ACLF IIs危险分层 ▲

研究结论

相比课题组先前COSSH-ACLF 1.0版和欧洲CLIF-ACLF等常用的预后评分系统，基于临床指标实测值的2.0版评分极大简化了计算与评估，且具有更高的灵敏度和特异性，极大便利了临床医生的及时床旁应用。

COSSH-ACLF诊断标准和评分系统具有准确的HBV-ACLF诊断和预后评估价值，深受国内外同行的高度认可。

中华医学会感染病分会前主任委员侯金林教授在《临床肝胆病杂志》撰文评述：“COSSH评分系统基于大样本、多中心的前瞻性临床研究，且研究人群为慢乙肝患者，可能成为判断我国ACLF患者预后的最佳预后模型”；

Journal of Hepatolgy主编Paolo Angeli在其最新综述“Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis”中评述：“The COSSH-ACLF score showed higher predictive value for short-term mortality than other scores (MELD, MELD-Na, Child-Pugh, CLIF-C OF and CLIF-C ACLF) in patients with HBV-ACLF. Recently, a simplified version of this score (COSSH-ACLF II) demonstrably improved prognostic accuracy and sensitivity for patients with HBV-ACLF. The COSSH-ACLF II score also allows easy division of patients into three different strata with significantly different 28-day mortality rates ”，这与前期Richard Moreau教授和Arroyo教授在Journal of Hepatolgy和The New England Journal of Medicne所发表的综述评论一致，均肯定了COSSH-ACLF诊断标准与评价系统在乙肝人群中的敏感性与特异性。

浙江大学李佳琪硕士、台州市中心医院梁茜助理研究员、解放军第五医学中心游绍莉主任医师、苏大附一医院冯婷婷主治医师、华中科技大学附属协和医院周鑫硕士和解放军第五医学中心朱冰副主任医师为共同第一作者，浙江大学李君教授、解放军第五医学中心辛绍杰教授、浙江大学陈新教授和华中科技大学附属协和医院王宝菊教授为共同通讯作者。

参考文献：

1、Li J, Liang X, You S, et al. Development and validation of a new prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. J Hepatol. 2021 Nov;75(5):1104-1115.

2、Wu T, Li J, Shao L, et al. Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Gut. 2018 Dec;67(12):2181-2191.

3、Li J, Liang X, Jiang J, et al. PBMC transcriptomics identifies immune-metabolism disorder during the development of HBV-ACLF. Gut. 2021 Jan 11:gutjnl-2020-323395.

4、张东敬, 周彬, 侯金林. 慢加急性肝衰竭预后模型的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018,34(6): 1351-1356.

5、Arroyo V, Moreau R, Jalan R. Acute-on-Chronic Liver Failure. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2137-2145.

6、Moreau R, Gao B, Papp M, Bañares R, Kamath PS. Acute-on-chronic liver failure: A distinct clinical syndrome. J Hepatol. 2021 Jul;75 Suppl 1:S27-S35.

7、Gambino C, Piano S, Angeli P. Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis. J. Clin. Med. 2021; 10(19):4406.

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